Tshisekedi a défendu Mobutu Sese Seko, qui a gouverné le pays, alors connu sous le nom de Zaïre, pendant des décennies avant d'être renversé par le Rwanda, l'Ouganda et d'autres forces. Il a également été le plus important adversaire civil de Laurent Kabila, qui a pris le pouvoir en 1997, et son fils, le Président Joseph Kabila, qui règne depuis 2001.
Il a été un personnage central en République Démocratique du Congo, un pays dont l'histoire a été marquée par l'intervention étrangère, la guerre civile, les coups d'État et le régime autoritaire. Son activisme puissant lui permettait d’attirer des foules énormes.
Tshisekedi a servi comme ministre sous Mobutu avant d'aider à fonder en 1982 le parti Union pour la Démocratie et le Progrès Social (UDPS), la première plate-forme d'opposition organisée au Zaïre.
Jusqu’à la fin de sa vie, Etienne Tshisekedi a fait peur aux autorités congolaises. Car, contrairement aux nombreux augures, sa popularité ne s’est jamais démentie. La raison ? Une endurance au mal, et beaucoup d’entêtement dans sa lutte pour la démocratie. L'éternel opposant est mort ce 1er février 2017 à l'âge de 84 ans d'une embolie pulmonaire à Bruxelles où il était hospitalisé.